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Prueban con éxito in vitro una alternativa no tóxica a la quimioterapia en cáncer

Prueban con éxito in vitro una alternativa no tóxica a la quimioterapia en cáncer

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Una vez que los fármacos contra el cáncer se han mostrado efectivos, la investigación se centra ahora en buscar nuevos tratamientos que minimicen los efectos secundarios y, sobre todo, que sean más selectivos a la hora de eliminar las células cancerígenas y preservar las células sanas. El vehículo para aplicar estas terapias se convierte así en una línea fundamental de ensayo para llegar de forma más directa y eficaz a los tumores.

En este contexto, la catedrática de Ingeniera Química de la Universidad de Salamanca Eva Martín del Valle, pionera en España a la hora de aplicar esta área del conocimiento a la biomedicina, ha logrado un avance sin precedentes en el diseño de una alternativa no tóxica a la quimioterapia mediante el uso de nanocápsulas inteligentes capaces de reconocer y aplicar directamente el fármaco a las células tumorales.

Gracias a la reciente ayuda recibida de la Fundación Ramón Areces, el equipo científico de la USAL trata de modificar la quimioterapia convencional -específicamente en cáncer de pulmón- mediante el desarrollo de un aerosol que funcione como un inhalador convencional e incluya un vehículo inteligente capaz de reconocer únicamente las células tumorales, minimice los efectos tóxicos y no genere ningún tipo de reacción adversa en contacto con el tejido pulmonar, según informó la responsable del proyecto a Comunicación Universidad de Salamanca.

El aerosol ofrecerá, además, autonomía al paciente de cara a la administración de un ciclo convencional de fármacos. “Lo que tratamos es de abolir la dependencia del paciente que está dos horas sometido a tratamiento en una sala mientras le están suministrando la quimioterapia”, además de disminuir la “cantidad de fármaco empleado para que llegue de forma específica”, indica la responsable del proyecto. Esto reducirá la toxicidad y aumentará la eficacia del mismo, debido a que prácticamente “el 80% del fármaco suministrado no se utiliza, sino que tiene que ser metabolizado o expulsado por el organismo”, explica Eva Martín del Valle.

El equipo desarrolla tumores en 3 D para afianzar la viabilidad del nuevo vehículo que ataca directamente las células tumorales sin dañar las sanas

Con la nueva financiación conseguida, 120.000 euros para los próximos tres años, la investigadora calcula que en dos años, “o quizá menos”, puedan a empezar a realizarse los ensayos in vivo en ratones.

Desarrollo de tumores en 3D y salto a los ensayos in vivo

En la actualidad, y para afianzar la validación de este nuevo vehículo en la administración de fármacos, el equipo está desarrollando tumores en tres dimensiones, “para que nuestros resultados sean más cercanos a la realidad y nos dé una cierta seguridad antes de pasar a los animales”, subraya.

Para ello, utilizan impresoras 3D y diseñan unos compartimentos que permiten la adaptación y el crecimiento de las células tumorales de forma estructurada con un sistema que está controlando sus funciones. “Hacemos el uso de los modelos matemáticos que desarrollamos en ingeniería junto con las impresoras en 3D para definir unos volúmenes adaptados con unos materiales biocompatibles que permitan que las células crezcan de forma organizada”, tal y como relata Martín del Valle.

Las pruebas con ratones requieren una fuente de financiación adicional, se necesita un técnico, una “enfermera” exclusiva para los ratones que vea su evolución día a día. “Siempre hay un salto tremendamente grande entre los ensayos in vitro, que son en dos dimensiones, en una lámina plana, frente a la experimentación in vivo. No hay nada en medio. Y, ahí, es donde estamos, tratando de desarrollar tumores en tres dimensiones, ver cómo crecen y validar lo que estamos desarrollando”, comenta.

"Esto nos va a permitir que el diseño en animales sea muy reducido, que vayamos sobre seguro, que no tengamos que utilizar muchos grupos de ratones para contrastar el potencial tratamiento antes de pasar a las etapas clínicas", añade la catedrática.

Objetivo: células sin energía bloqueando rutas metabólicas

Haber llegado hasta aquí es fruto de años de profundas investigaciones basadas en la Ingeniería Química y en el desarrollo de nuevos materiales. Desde la producción de nanocápsulas (pequeños vehículos a los cuales se han incorporado localizadores que permiten acudir a la zona específica a tratar), hasta la utilización de forma exitosa del aparato respiratorio para conjugar el trazo de partícula con el tamaño de las vías, pasando por el desarrollo de nuevos anticuerpos monoclonales junto con los dos fármacos convencionales, han demostrado su eficacia en distintos ensayos in vitro, no sólo contra el cáncer de pulmón, sino también en mama, ovario, próstata y colon.

“Mediante nuestra experiencia en materiales hemos sido capaces de modelizar y saber dónde llegan las partículas, cuáles quedan en el tracto respiratorio, cuánta cantidad llega hasta la zona determinada donde se localiza el tumor, toda esta conjunción desde el punto de vista ingenieril es lo que hemos tratado de conseguir en este proyecto”, subraya la investigadora.

En este proceso el tamaño es una condición imprescindible para que la nanopartícula llegue a la zona del alveolo y, sobre todo, el material del que está hecha, que ha de ser capaz de reconocer las células tumorales basándose en la sobreexpresión de proteínas que presentan. Por así decirlo, “tienen una fotografía distinta y esa diferencia es lo que aprovechamos y, al final, el anticuerpo entra como una llave en una cerradura”, un ejemplo esclarecedor de Eva Martín del Valle.

Al final, lo que los investigadores de la USAL pretenden es dejar a las células sin energía cambiando la quimioterapia convencional por el bloqueo de rutas metabólicas desde el punto de vista enzimático. “Las células tumorales se diferencian de las sanas en que metabólicamente captan alimento y generan energía de forma distinta, de tal forma que hemos podido identificar una vía de bloqueo y hacer que estas células tumorales se queden sin energía”, concluye.

Origen del proyecto en la Beca Starting Grant del Consejo Europeo de Investigación (2010)

El origen de este proyecto ya tuvo un respaldo destacado en la comunidad científica al recibir en 2010 la beca Starting Grant del Consejo Europeo de Investigación, uno de los más importantes reconocimientos a nivel internacional. Posteriormente, en 2013, Eva Martín del Valle recibió otra ayuda del ERC para trasladar al mercado esta fabricación de microcápsulas a la hora de lograr una mejor administración de los fármacos destinados al cáncer de pulmón.

Todo surgió, como explica la catedrática, de la colaboración con el servicio de Oncología y con el jefe del Servicio de Cirugía Torácica del Complejo Asistencial del Hospital Clínico Universitario de Salamanca, Gonzalo Varela. “Surgió la posibilidad de ver una nueva línea de administración de quimioterapia dirigida al pulmón porque no llegaba fácilmente en algunos casos y, así, barajamos la posibilidad de aplicarla directamente en broncoscopia o mediante un cateterismo externo para que fuera directamente en un vector específico que reconociera las células tumorales. Esto fue la base, el inicio de la petición del ERC Starting Grant”.

De la consecución de este proyecto, que ha terminado en enero, se extrajeron las conclusiones que han permitido estar a un paso de probar el modelo in vivo: que esa vía era aplicable y que era más eficaz utilizar un aerosol convencional.

Previamente, también con este servicio del hospital, desarrollaron “una especie de tirita para la revascularización de forma acelerada”, es decir, ingeniería de tejidos o terapia celular con materiales biocompatibles que les introdujo de lleno en el ámbito del desarrollo de diferentes tipos de vehículos -de tamaño micro- hasta llegar a estas nanocápsulas que optimizarán la administración de quimioterapia.

De ahí también la colaboración constante con el Centro de Investigación del Cáncer, la Facultad de Medicina de la USAL, a través del grupo de investigación del decano, Javier García Criado, y los servicios de Cirugía Experimental, Torácica y Oncología del Hospital Clínico Universitario de Salamanca.

Equipo multidisciplinar con un área destacada en Ingeniería Química

Eva Martín del Valle trabaja con un equipo multidisciplinar que cuenta con un área destacada en Ingeniería Química, encargados de desarrollar los modelos matemáticos y la dinámica de fluidos, tres biotecnólogos, dos biólogos, y un ingeniero industrial. En definitiva, se trata de un equipo que trabaja “a diferentes niveles, pero todos con contratos logrados con financiación competitiva, del Ministerio de Economía y Competitividad, la Junta de Castilla y León y la propia Universidad de Salamanca, lo cual no es nada fácil”, matiza la directora del proyecto, que no duda tampoco en reconocer que “los avances no se consiguen de forma independiente, es el grupo el que logra los éxitos de una investigación. Son jóvenes, con vocación, dedicación, sienten lo que hacen y trabajamos 24 horas los 365 días del año”.

Además, estos jóvenes científicos mantienen una colaboración puntual con la Universidad de Zaragoza, donde también hay un grupo de Ingeniería Química aplicada a la Biomedicina, y con la University College en lo relativo al desarrollo de modelos matemáticos para predecir el comportamiento de las nanopartículas, tanto su trayectoria, cómo aquellas que se quedarán rezagadas en las vías respiratorias, además de su tamaño y cantidad adecuadas.

Y es que, “cuando se aprieta un aerosol hay que definir perfectamente cuántas partículas deben salir, con qué concentración y qué dosis llevan incluida basándonos en un modelo matemático. Luego, comparamos estos datos teóricos, este punto de partida, en los fluidos", tal y como explica Martín del Valle.

Para ello, el equipo utiliza como herramienta la dinámica de fluidos, que permite obtener unos dibujos claros sobre lo que está ocurriendo con estas partículas a una escala mucho más grande. Los investigadores dan forma matemática a los procesos que están ocurriendo y lo llevan al programa, que facilita la respuesta de cómo se están moviendo esas partículas, cuántas llegan, cuántas no, cuántas se pierden y cuántas son aprovechables. Esto es la ingeniería, “necesitamos modelos para dar respuesta y significado a las cosas, no trabajamos nunca con ensayo-error”, añade.

Ingeniería Química aplicada a la Biomedicina o el cuerpo humano como una gran fábrica de procesos químicos

De ahí la importancia de una disciplina como la Ingeniería Química, un área del conocimiento todavía infravalorada en España en el mundo de la Biomedicina, muy alejada de la tradición norteamericana donde la aplicación multidisciplinar en investigación y también en difusión de la ciencia está a nivel muy superior. “En Estados Unidos las aplicaciones de Ingeniería Química en biomedicina son de 1970, lo que ocurre es que la transversalidad en las áreas de conocimiento en España es algo que no está siendo aprovechado de forma exitosa, tenemos un concepto encajonado. Se piensa que lo que ‘yo hago’ tiene que quedarse en mi área del conocimiento y no hago el esfuerzo de saber si ‘yo intereso’ o si me interesa lo que hacen los demás”.

Por eso, Eva Martín del Valle se muestra especialmente orgullosa de la beca de la Fundación Ramón Areces. La entidad, que financia fundamentalmente proyectos de biología molecular y biomedicina, con la concesión de la ayuda a este trabajo de la USAL está reconociendo un área de conocimiento con un papel fundamental en el área biomédica.

“Cuando la gente habla de la Ingeniería Química lo relaciona con el petróleo, el biodiesel, el bioetanol, pero el cuerpo humano es una gran fábrica de procesos químicos, la más compleja de todas, tan compleja que no ha podido ser reproducida”, recuerda la catedrática. Es como un “tremendo reactor, tremendamente inteligente, con un súper ordenador computando de forma organizada. Y en su interior están ocurriendo del orden de 2.000 reacciones químicas de forma simultánea”.

En palabras de la científica, “el corazón bombea sangre, la médula está segregando glóbulos blancos para defenderte, el páncreas segrega insulina cuando tienes que combatir el exceso de azúcar o tú tiemblas cuando tienes frío, todo eso son reacciones químicas". Toda una defensa de una disciplina en la que Eva Martín del Valle no sólo ha sido pionera, sino que está muy cerca de situar a la Universidad de Salamanca como referencia internacional en el desarrollo de nuevos vehículos de aplicación de fármacos contra el cáncer, más eficaces, menos tóxicos y con plena autonomía para el paciente.

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